Labmedya - Laboratuvar ve Sağlık Gazetesi

California Üniversitesi Davis Tıp Merkezi’nde bulaşıcı hastalıklar uzmanı olan Derek Bays , kanserli bireyleri tedavi ederken, zayıflamış bağışıklık sistemlerinin mikrobiyal hastalık riskini artırdığını biliyordu. Bu nedenle Bays, bu bireylere profilaktik antibiyotikler ve antifungal ilaçlar verdi ancak beklenmedik bir şey fark etti. Önleyici ilaçlara rağmen hastalar, Candida albicans mantarının neden olduğu yaşamı tehdit eden enfeksiyonlara yakalandılar .

Bays, bu konuyu araştırdığında dirençli kandidiyazis vakası gibi görünen şeyin aslında kolonizasyon direnci adı verilen koruyucu mekanizmanın bozulması olduğunu keşfetti : Bu, normal bağırsak mikrobiyotasının patojenlerin girişini ve halihazırda var olan fırsatçı mikropların yayılmasını sınırladığı bir olgudur.

Bağırsak homeostazisi antibiyotikler tarafından bozulduğunda, bakteriyel savunmalar düşer ve C. albicans gibi patojenlerin gelişmesi için yer açar. Kan dolaşımına ulaşan invaziv C. albicans enfeksiyonları, %49’luk yüksek bir ölüm oranıyla en yaygın hastane kaynaklı enfeksiyonlardan biridir. Ancak, bu mantar çoğalmasını yönlendiren mekanizma bilinmemektedir. Şimdi, Cell Host and Microbe’da yayınlanan bir çalışmada , Bays ve meslektaşları oksijenin antibiyotik sonrası bağırsak ortamında mantar büyümesini destekleyen önemli bir kaynak olduğunu gösterdi. Bu bulgu , savunmasız bireylerde C. albicans’ın aşırı büyümesini kontrol etmek için geliştirilmiş önleyici ve tedavi önlemlerinin önünü açabilir .

Çalışmaya dahil olmayan, Teksas Üniversitesi Güneybatı Tıp Merkezi’nde çocuk onkoloğu ve enfeksiyon hastalıkları uzmanı olan Andrew Koh, « Bu çalışmanın ilginç yanı, kolonizasyon direnci için konakçı çevresel ortamının ne kadar önemli olduğunu vurgulamasıdır » dedi.

Araştırmacılar daha önce sağlıklı fare bağırsaklarında çeşitli faktörlerin C. albicans’ı sıkı bir şekilde düzenlediğini göstermişlerdi . Mantar, ikisi de Clostridia gibi bakteriler tarafından tüketilen karbonhidratlar ve şeker alkolleriyle gelişir. Ek olarak, Clostridia ayrıca C. albicans’ın büyümesini engelleyen kısa zincirli yağ asitleri de üretir . Bilim insanları antibiyotikler kullanarak Clostridia’yı tükettiklerinde, C. albicans’a karşı kolonizasyon direncinde bir düşüş gözlemlediler. Ayrıca, uygulanan antibiyotiklere duyarlı probiyotik bakteri türleriyle C. albicans’a karşı savunmayı yeniden sağlamaya çalışmanın etkisiz olduğu da belirlendi . Bu nedenle, Bays alternatif bir stratejiye ihtiyaç duyuyordu. Antibiyotik tedavisi sırasında C. albicans’ı kaynaklardan mahrum bırakmanın büyümesini azaltıp azaltmadığını test etmek için Kaliforniya Üniversitesi, Davis’te mikrobiyolog olan Andreas Bäumler ile iş birliği yaptı.

Ekip ilk olarak C. albicans tarafından kullanılan metabolitlerin aralığını analiz etti . C. albicans ile aşılanan farelerin bağırsak içeriklerini sağlıklı farelerinkiyle karşılaştırdılar ve mantar varlığında azalan çeşitli karbonhidratlar ve alkollü şekerleri tespit ettiler. Sonra, bu kaynaklardan herhangi birinin bakteriyel olarak temizlenmesinin, bağırsak florası tükendikten sonra C. albicans’ın büyümesini engelleyip engellemeyeceğini araştırdılar. Bunun için Bays ve meslektaşları, C. albicans’ın kullandığı alkollü şekerlerden biri olan sorbitole odaklandılar . Antibiyotikle tedavi edilen farelere iki Escherichia coli suşu aşıladılar : biri sorbitolü metabolize edebilen, diğeri metabolize edemeyen. Bu fareleri C. albicans ile zorladıklarında , araştırmacılar her iki grubun bağırsaklarındaki C. albicans bolluğu arasında bir fark görmediler .

Bu sonuçlar için farklı açıklamalar üzerinde kafa yorduktan sonra Bays bir anlığına aydınlandı. « Yanlış besin kaynağına baktığımızı fark ettik, » dedi.

Sağlıklı bağırsaklar hipoksiktir. Bağırsak bakterileri, bağırsak hücresi reseptörlerine bağlanan ve düşük oksijen seviyelerinin korunmasını işaret eden metabolitler üretir. Bu da mikrobiyal homeostazın korunması için çok önemlidir. Antibiyotik tedavisi bu temel molekülleri boşaltır ve böylece bağırsaklardaki oksijen seviyesini yükseltir. Bunu akılda tutarak, yazarlar oksijen açısından zengin bir ortamın, antibiyotikler bakteriyel rakiplerini öldürdükten sonra C. albicans’ın yeni mevcut besinleri metabolize etmesini sağlayabileceği hipotezini ortaya attılar. Teorilerini doğrulamak için, antibiyotikle tedavi edilen bir grup fareye aerobik olarak büyüyebilen ve böylece bağırsaktaki oksijeni temizleyebilen E. coli ve bunu yapamayan bir suşla aşıladılar. Ekip bu fareleri C. albicans ile test ettiğinde, oksijeni kullanamayan E. coli suşu olan farelerin oksijen açısından zengin bağırsaklarında önemli ölçüde daha fazla sayıda mantar elde ettiler .

« Ne zaman oksijen varsa, oksijeni kullanan herkes diğerlerinden daha hızlı büyür veya bölünür ve toplumu ele geçirir, » dedi Bäumler. « Bu kurallar, kalın bağırsak da dahil olmak üzere gezegenin her yerinde geçerlidir. »

Bays daha sonra antibiyotiklerin ardından kolonizasyon direncini geri kazandırabilecek bir müdahale geliştirmek istedi. Baumler daha önce 5-aminosalisilik asit (5-ASA) molekülünün bağırsak epitel hücrelerindeki bir reseptöre bağlanarak kolitli farelerin bağırsaklarındaki anaerobik koşulları geri kazandırdığını bildirmişti. Bays ve meslektaşları, antibiyotik tedavisinden sonra 5-ASA’nın mantar patlaması üzerindeki etkilerini test ettiklerinde, ilacın kolonizasyon direncini artırabileceğini ve C. albicans büyümesini köreltebileceğini gözlemlediler. Ekip, yüzde birden az oksijene sahip hücrelere özel olarak bağlanan bir kimyasal kullanarak 5-ASA tedavisinden sonra hipoksinin geri kazanıldığını görsel olarak doğruladı. Daha da önemlisi, antibiyotik ve 5-ASA ile tedavi edilen bir farenin mikrobiyomunu bağırsak florası olmayan bir fareye naklettiklerinde, C. albicans’a karşı kolonizasyon direnci gözlemlediler ve bu da ilacın işlevsel olarak Clostridia’nın yerini alabileceğini gösterdi .

Bays şu anda bu tedaviyi zayıflamış bağışıklık sistemine ve bozulmuş gastrointestinal sisteme sahip fare modellerinde test ediyor ; bu durum kanser hastalarında gözlemlenen duruma benziyor. Bäumler için bu bulgular, antibiyotik tedavisi karşısında kolonizasyon direncini korumada ve dirençten korunan bir rejim geliştirmede konakçının önemini vurguluyor. « Candida hipoksiye karşı dirençli hale gelemez.» dedi. « Hipoksiyi geri kazandıran bir ilaç kullanarak silahlanma yarışını sonlandırıyorsunuz. »

Yazar: Bassma Bouanani

Kaynakça : https://www.the-scientist.com/hypoxia-makes-the-gut-healthy-72804