Labmedya - Laboratuvar ve Sağlık Gazetesi

Beyin Kanserinin en yaygın türü olan lioblastoma agresif ve tekrarlayıcıdır ve prognozu kötüdür : ortalama sağ kalım süresi 18 aydan azdır ve 10 yıllık sağ kalım oranı %0,71’dir. Glioblastoma teşhisi konulan hastalar , tümörlerin beyinde nerede toplandığına bağlı olarak konuşma, hareket ve hatta kişilik değişikliği yaşayabilirler. Gliomaların daha geniş grubunun bir parçası olan glioblastoma, beyindeki en bol hücre tipi olan glial hücrelerden kaynaklanır.

İki nöro-onkolog , kanser hücrelerinin glioblastomada beyindeki sinir hücrelerini nasıl ele geçirdiğini tespit ettikleri için bu yılki Beyin Ödülü’nü aldı. Keşif, Heidelberg Üniversitesi’nden Frank Winkler ve Stanford Üniversitesi’nden Michelle Monje tarafından ayrı ayrı ancak aynı anda yapıldı . İkilinin araştırması, kanser nörobilimi gibi yeni bir alana ilham verdi ve araştırmacıların ve klinisyenlerin beyin tümörlerini inceleme ve hatta ameliyat etme biçimlerini değiştirdi. Winkler ve Monje, nörobilim araştırmaları için dünyanın en büyük ödülü olan 10 milyon Danimarka kronu (yaklaşık 1,4 milyon dolar) nakit ödülü paylaşacaklar. Bu araştırma uzun zamandır bekleniyordu ; glioblastomadan etkilenenlere bakım sağlayan klinisyenler, onlarca yıldır kaybettikleri bir mücadele verdiklerini söylediler.

Sheffield Üniversitesi’nde beyin cerrahı olan Ola Rominiyi , hastalarından birinin beyninden kanserli bir kitleyi kesmeden birkaç saat önce, « pembe içecek » içip içmediklerini kontrol ediyor. Bu bir çilekli sütlü içecek değil, suyla karıştırılmış, sıradan, hafif acı ve hayal kırıklığı yaratacak kadar renksiz bir karışım olan 5-aminolevulinik asittir (5-ALA). 5-ALA ancak hastalar derin bir şekilde anestezi altına alındığında sihrini gösteriyor. Bu bileşik, beyin tümörlerinin floresan ışığı altında olağanüstü bir pembe renkte parlamasını sağlıyor. 5-ALA, beyin taramasıyla birleştirildiğinde cerrahi ekibin tümörleri tespit etmesine yardımcı oluyor. Bu yardıma rağmen Rominiyi ve ekibi her ameliyatta zor bir kararla karşı karşıya kalıyor : Nereyi kesmeliler ?

Rominyi, « Hastaların daha uzun yaşamalarına yardımcı olmak ve yine de hasara neden olma riskini en aza indirmek için mümkün olduğunca fazla tümör alabilmek adına durdurmak için uygun ve en iyi zamanın ne olduğunu bilmek gerçekten zor » dedi.

Rominiyi, beyin tümörünün çekirdeğinin tespit edilmesinin nispeten kolay olduğunu belirterek, « Tümörün ortasına geldiğinizde, hücreler o kadar hızlı büyüyor ki yeterli oksijen alma yeteneklerini aşıyorlar. Bu hücrelerden bazıları ölmeye başlıyor. » dedi. Bu, gri veya siyah nekrotik doku üretir. Ancak bu çürümüş merkez, görünüşte sağlıklı nöronlarla dolu bir sınır bölgesiyle çevrilidir.

Beyin ve tümör arasındaki bu sınır bölgelerindeki hücresel manzarayı merak eden Rominiyi ve ekibi, MRI kılavuzlarının tümörün bittiğini söylediği yerden santimetrelerce uzaklıktan alınan bir beyin dokusu örneği topladı. Rominiyi, « Hücrelerin yüzde 10 ila 15’i tümör hücreleriydi » dedi.

Cerrahi ekiplerin mümkün olduğunca çok kanseri yakalamak için ellerinden geleni yapmalarına rağmen, tümörler genellikle bir yıl içinde tekrar ortaya çıkıyor. Rominiyi, « Tekrarlama kaçınılmazdır, » dedi. Bu acı gerçekler önemli bir noktayı gösteriyor : Monje ve Winkler’in araştırmasından önce, Rominiyi gibi beyin cerrahları bir kolları arkalarından bağlı olarak ameliyat yapıyorlardı. Bunun nedeni, gliomaların beyne ne kadar agresif bir şekilde girdiğini henüz bilmiyor olmamızdı.

Winkler, 2014 yılında deneysel nöro-onkoloji alanında profesörlük yapmak üzere Heidelberg’e taşındı. Yıllardır metastaz üzerinde çalışıyordu ancak yeni bir meydan okumaya odaklanmaya karar verdi : gliomaları anlamak. Tümörlerin mikro yapısının inanılmaz kalıcılıkları hakkında herhangi bir ipucu ortaya çıkarıp çıkaramayacağını merak ediyordu. Tümörleri canlı olarak görebilmek için, Harvard Üniversitesi’nde bir araştırma bursu sırasında on yıldan fazla bir süre önce ilk kez tanıştığı bir mikroskopi tekniğini kullandı. Çoklu foton görüntüleme, tek foton yaklaşımlarından daha derin biyolojik dokuları görmek için güçlü mikroskoplar kullanır.

Ekibi, hastanın tümör kök hücrelerini farelere nakletti ve çok fotonlu mikroskop kullanarak büyüyen tümör hücrelerine doğrudan bakabilmek için hayvanların kafalarına kranial pencereler yerleştirdi. Winkler, “Bu tümör hücrelerinin beyne doğru çok uzun çıkıntılar (ince zar tüpleri) uzattığını gördük,” dedi. Örnekleri, Heidelberg Üniversitesi Hastanesi’nde nöropatolog olan meslektaşı Felix Sahm’a götürerek alışılmadık yapılar hakkında ne düşündüğünü sordu. İki saat sonra geri dönüş aldı. Sahm, “Her yerdeler,” dedi. Beyinler, Winkler’ın daha sonra tümör mikrotüpleri adını vereceği kök benzeri büyümelerle doluydu.

Stanford Üniversitesi’nde tıp öğrencisiyken Monje, ölümcül olan ve hala ölümcül olan diffüz intrinsik pontin gliomu olan bir çocuğun bakımına yardımcı oldu. Bu onu derinden etkiledi ve bu tümörlerin neyin harekete geçirdiğine dair kariyeri boyunca sürecek bir ilgiye yol açtı . Nöroloji eğitimi aldığı yıllarda Monje, beyin aktivitesinin glioma patolojisinde bir rol oynadığından şüphelenmeye başladı. Gliomalar genellikle felçten sonra iyileşen bölgeler gibi özellikle plastik beyin bölgelerinde ortaya çıkar. Ayrıca, acımasız bir şekilde, tümörler hastaların düzenli olarak meşgul olduğu beyin bölgelerini etkiliyor gibi görünüyor. Örneğin, gliomalar bale dansçılarını duruşu kontrol eden serebellar vermislerinde ve üniversite profesörlerini beyinlerinin dil merkezlerinde vuruyordu.

2015’te Monje, Stanford Üniversitesi’nde bağımsız bir laboratuvara ve beyin aktivitesi ile glioma arasındaki bu bağlantıyı araştırmak için gereken araçlara erişebildi. Araştırmaları, tek tek genleri ışığa maruz bırakarak açıp kapatmak için kullandıkları optogenetiğe dayanıyordu. Nöral aktivitenin, kanser beynin elektriksel aktivitesinden besleniyormuş gibi glioma ağlarını güçlendirdiğini gösterdiler. Glioma hücreleri ayrıca moleküler sinyalleri ele geçiriyor ve beyin boyunca yayılmalarını artırmak için nöroligin-3 adı verilen bir molekülü kullanıyordu.

O yılın ilerleyen zamanlarında Winkler, Monje’yi bir konferans vermek üzere Heidelberg Üniversitesi’ne davet etti. Winkler’in ofisinde birlikte oturan Monje, yeni bulgularını paylaştı. Winkler onun sözlerini hatırlıyor : « Frank, sanırım çılgınca bir şey keşfettik. »

« Hayır, Michelle. Sanırım çılgınca bir şey keşfettik , » diye cevapladı Winkler. Notlarını paylaştıktan sonra, iki araştırmacı bağımsız olarak aynı süreci tespit ettiklerini fark ettiler. « Monje ve Winkler’in keşfettiği şey, gliomaların sadece beyinde büyümediği, aslında beyine bağlandığıdır, » dedi Lozan Üniversitesi’nde onkolog olan Johanna Joyce.

Winkler ve Monje iletişimlerini sürdürdüler. Bu iş birliği, 2019’da Nature’ın aynı sayısında yayınlanan ve en beklenmedik bulgularını belgeleyen bir çift çalışmayla sonuçlandı. Bu araştırma , kanser hücrelerinin uyarıcı nöronal sinapslar gibi işlev gören nöronlarla sinapslar oluşturduğunu gösterdi. Bu sinapslar, gliomanın beynin sinirsel aktivitesini, yan kapının elektrik kaynağından beslenen sinsi bir komşu gibi kullanmasına izin verdi.

İki laboratuvar çalışmalarını paralel olarak sürdürdü. Winkler’in ekibi, ele geçirilen sinapslardan geçen kalsiyum akımlarına yanıt olarak ritmik olarak titreşen küçük bir kanser hücresi popülasyonu tespit etti. Winkler, « Onlar kalp pilleridir, » diye açıkladı. Bu hücrelerin ritimleri, glioma büyümesini daha da hızlandıran bir davul ritmidir. Ekip bu hücreleri fiziksel olarak yok ettiğinde veya farmakolojik olarak bastırdığında, tümör gelişimi önemli ölçüde yavaşladı. Monje, glioma nöron sinapslarının plastik olduğunu ve nöronal büyümeyi destekleyen bir protein olan beyinden türetilen nöronal faktöre (BDNF) yanıt olarak değişebileceğini gösterdi. 

Winkler ve Monje’nin çalışmaları kanser nörobilimi adı verilen yeni bir alanın doğmasına neden oldu. Harvard Tıp Fakültesi’nde nöro-onkolog olan Mario Suva , « Michelle ve Frank, beyin kanserinin diğer kanser türlerine benzemediği fikrini ortaya attılar » dedi. Araştırmacılar ve klinisyenler, kanserin nasıl büyüdüğünü ve yayıldığını incelerken uzun zamandır tümör hücrelerinin biyolojisine öncelik veriyorlardı. Şimdi, odak beyin kanserlerinin benzersiz elektriksel ortamına ve nöronal aktivitenin büyümeyi destekleyen etkisine kaydı. Bu değişim, bu şiddetli hastalıklarla mücadele için yeni hedefler sağladı.

Winkler ve Monje tarafından savunulan bu yeni tedaviler, glioma hücrelerinin ele geçirilen kaynaklara erişimini hedef alıyor. Perampanel, glioma hücrelerinin beyinden beslenmek için kullandığı aynı tip reseptörleri baskılayan bir antiepileptik ilaçtır. Yeni bir klinik deneyde , Winkler ilacı tekrarlayan beyin kanseri olan hastalarda test ediyor. Ekibi ayrıca tümör mikrotüp yapısını ve kalp pili hücrelerini hedef alan ilaçlar kullanan iki ayrı deney üzerinde çalışmaya başladı. Monje , tümörlerin nöroligin-3’e erişimini durduracak bir ilaç geliştiriyor. Bu çok yönlü yaklaşım akıllıca çünkü başarılı bir tedavinin muhtemelen birden fazla müdahalenin bir kombinasyonu olması muhtemel. Rominiyi, « Tek bir sihirli formül olacağını sanmıyorum » dedi.

Monje ve Winkler’in araştırmaları nihayetinde kanseri beynin ötesinde değiştirebilir. Winkler, « Vücudumuz sinirlerle doludur, » dedi. « Vücudumuzdaki her şey innerve edilmiştir, bu yüzden sinirler bedensel işlevlerimizi kontrol edebilir. Ancak sinirler aynı zamanda vücudumuzdaki tümörleri de kontrol eder. » Birçok kanser alanı artık tümörlerin beyindeki gliomalar gibi periferik sinir hücrelerinin aktivitesinden beslenebileceğini göstermiştir. Suva bu keşfi, tümörlerin besinleri almak için bir kan kaynağı oluşturduğu anjiyogenezin tanımlanmasına benzetti. « Büyüme sinyalinin diğer kısmı da sinirlerden gelebilir, » diye ekledi.

Uzmanların en cesaret verici bulduğu şey, beyin kanserlerinin nasıl yayıldığına dair alandaki fikirlerin coşkuyla benimsenmiş olması. Winkler, bunun kısmen kendisinin ve Monje’nin laboratuvarlarından bağımsız çalışmalar sayesinde olduğunu ve sağlam bir kanıt tabanı sunduğunu söyledi. Kanser nörobiliminin temel teorilerinin, nöro-onkologların ve beyin cerrahlarının gliomaların geri tepebilirliği hakkında sahip oldukları ancak kanıtlayamadıkları şüpheleri doğruladığını ekledi.

Yeni nesil beyin cerrahlarından biri olan Rominiyi için, kanser nörobiliminden gelen içgörüler beyin kanserini yenmenin yolunu aydınlatıyor. Daha fazla araştırma ve yatırım şart olacak. « Tümör hücreleri ile sağlıklı beyin arasındaki bu bağlantıları, kim olduğumuz, nasıl düşündüğümüz ve ne yaptığımız için temel olan normal beyin hücreleri arasındaki bağlantıları etkilemeden ele almanın en iyi yollarını bulabiliriz, » diye sonlandırdı.

Yazar: Bassma Bouanani

Kaynakça : https://www.the-scientist.com/to-fuel-their-growth-cancer-cells-hijack-neurons-72878